ANÃLISE in silico E AVALIAÇÃO in vitro DA ATIVIDADE DE FÃRMACOS ANTITUBERCULOSE COMBINADO COM ANÃLOGOS DE CURCUMINA EM Mycobacterium tuberculosis

Abstract

A tuberculose (TB), doença infectocontagiosa causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), é uma das dez principais causas de mortes no mundo. A curcumina, presente na Curcuma longa, demonstra ter variadas bioatividades, entre elas atividade antimicobacteriana. No entanto, essa apresenta uma baixa biodisponibilidade oral, sendo pouco absorvida pelo intestino. Estudos com análogos estruturais, produzidos a partir de curcumina, foram realizados na tentativa de melhorar sua absorção bem como atividade anti-M. tuberculosis. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi realizar análise in silico com análogos de curcumina (dibenzalacetônico DB1, dibenzalacetônico DB2 e dibenzalacetônico DB3) e determinar a ação combinada com fármacos usados no tratamento da TB. Adicionalmente, ensaios in vitro para determinar sinergismo entre os fármacos anti-TB e derivados de curcumina foram realizados com cepa de referência M. tuberculosis H37Rv pelo método Resazurin Drugs Combination Microtiter Assay (REDCA). Os estudos in silico demonstraram que os análogos de curcumina não violam nenhuma das propriedades Lipinski e possuem boas propriedades farmacocinéticas que lhes permite serem bem absorvidos pelo trato gastrointestinal ou, no caso do DB1 e DB2, atravessarem a barreira hematoencefálica, além de serem não mutagênicos e não tumorigênicos. Sobre os efeitos combinatórios, os análogos de interesse foram combinados com rifampicina, isoniazida e etambutol. O análogo DB3 se destacou quando combinado com a rifampicina, apresentando efeito sinérgico (FICI 0,373) e efeito modulador sobre esse fármaco (FM 8), diferente dos análogos DB1 e DB2 que mostraram ter atividades indiferentes quando combinados com os fármacos anti-TB. Portanto, os análogos de curcumina demonstraram potencial terapêutico in silico não violando nenhuma das propriedades Lipinski e, análogo DB3, foi capaz de modular a ação da rifampicina, tendo efeito sinérgico e modulador sobre esse fármaco.